Cheadle nie pochodzi z rodziny związanej z branżą, więc nie szedł przykładem nikogo ze swoich krewnych i sam wybrał zawód, którym się trudni. Donald, bo od tego imienia pochodzi skrót Don, po liceum poszedł na studia aktorskie, które udało mu się skończyć, a później zaczął szukać okazji do zostania aktorem.
Don Cheadle od początku swojej kariery aktorskiej równomiernie dzielił ją pomiędzy kino a telewizję. Pierwsze kroki stawiał w takich serialach jak "Sidekikcs", "Fame", "Prawnicy z Miasta Aniołów", "Posterunek przy Hill Street", a nawet "Bajer w Bel Air". Trudnił się także małymi rolami w kinie w takich produkcjach jak "Hamburger Hill", "Colors" czy "Barwy". Tak można w skrócie streścić jego karierę w latach 80. Dopiero po 1990 roku nastąpił przełom.
W 1992 roku dostał sporą rolę w serialu "The Golden Palace", który był spin-offem popularnych "The Golden Girls". Niestety produkcja skasowana została po zaledwie jednym sezonie. Aktorski przełom przyszedł w 1993 roku w kinie dzięki roli Mouse'a Alexandra w dramacie "W bagnie Los Angeles". Jego kreacja została wyróżniana przez krytyków i była bardzo chwalona. W 1995 roku dostał rolę prokuratora w popularnym "Gdzie diabeł mówi dobranoc" Davida E. Kelley'a. Gra w tym serialu przyniosła mu sławę i rozpoznawalność.
[image-browser playlist="595844" suggest=""]©1995 TriStar Pictures
Późniejsze lata to zauważalne role w telewizji - m.in. wyróżnione nominacją do Emmy w filmach "The Rat Pack", "A Lesson Before Dying" oraz "Things Behind the Sun". Fani aktora na pewno pamiętają jego gościnny występ w "Ostrym Dyżurze". W tym samym czasie grał również w kinie, bez zbytniego sukcesu ("Rosewood", "The Family Man", "Boogie Nights"). Na szczególne wyróznienie zasługują jednak trzy inne tytuły, ponieważ było to kino wyższej półki - "Out of Sight", "Traffic" oraz "Ocean's Evelen", które reżyserowane były przez Stevena Soderbergha.
Wielki przełom i rozpoznawalność na całym świecie przyszły w 2005 roku dzięki fenomenalnej roli w "Hotelu Ruanda". Niektórzy kinomaniacy mogą krytykować Oscary, że często są przyznawane politycznie, a aktorzy naprawdę zasługujący na wyróżnienie są pomijani. W tym przypadku nie było pomyłki - cały świat filmowy rozpływał się w superlatywach nad kreacją Dona Cheadle i można powiedzieć, że nominacja do Oscara była zasłużona, a dla samego zainteresowanego była przepustką do wielkiej kariery. W tym samym roku grał także w "Mieście gniewu", za który również był bardzo chwalony. Rola w "Hotelu Ruanda" miała także wielki wpływ na niego jako człowieka. Stał się aktywistą walczącym o zwrócenie uwagi na sytuacje ludobójstwa w różnych rejonach Afryki. W 2007 roku wydał także książkę, która traktowała o tej tematyce. Nie jest on człowiekiem, który głośno walczy o coś, co widział tylko w telewizji. Sam udał się do Sudanu z członkami kongresu amerykańskiego, by na własne oczy przekonać się, jak straszne rzeczy mają tam miejsce.
[image-browser playlist="595845" suggest=""]©2013 Lionsgate
W następnych latach oglądaliśmy go w mniej lub bardziej udanych filmach: "Ocean's Twelve", "Talk to me", "Zdrajca", "Gliniarze z Brooklynu", "Ocean's Thirteen" czy "Zabić wspomnienia". Kolejny przełom natomiast przyszedł w 2010 roku i był on dziełem przypadku albo, jak ktoś mógłby powiedzieć, szczęścia. Mowa o tym, że przejął rolę Jamesa Rhodesa w "Iron Man 2", którą w pierwszej części grał Terrence Howard. Marvel nie mógł dogadać się z Howardem w kwestii wynagrodzenia, a Cheadle został pozyskany za zaledwie milion dolarów. Był to tak naprawdę jego pierwszy wielki komercyjny hit. Niebawem zobaczymy go w tej samej roli w trzeciej części serii, gdzie jego postać będzie mieć więcej pola do popisu.
Patrząc na przekrój jego ról, nie trudno zgodzić się z ogólnopanującym twierdzeniem, że Cheadle idealnie czuje się jako bohater w garniturze, sprawiający wiarygodne wrażenie, że jest najlepszy w tym, co robi. Obecnie występuje w serialu telewizji Showtime, który już dzisiaj powraca z 2. sezonem. Chodzi o House of Lies, który w Polsce emitowany jest pod tytułem "Kłamstwa na sprzedaż". Cheadle również za rolę w tej nietypowej komedii jest niezwykle chwalony przez krytyków, ale ciepłe słowa można również usłyszeć od widzów.
Cheadle poza tym, że prywatnie jest aktywistą, również jest świetnym graczem w pokera. W 2007 roku z powodzeniem uczestniczył w turniejach, gdzie rywalizował z prawdziwymi zawodowcami znanymi na całym świecie i z wieloma wygrywał. Jeśli Don Cheadle nie zostałby aktorem, byłby muzykiem. Znany jest ze świetnej gry na saksofonie, a nawet pisze muzykę i śpiewa. I to z powodzeniem - zbiera za to świetne recenzje. Sam wielokrotnie powtarzał, że chciałby zagrać w bollywoodzkim filmie, gdzie śpiewałby i tańczył.
Don Cheadle nie był nigdy tematem kontrowersji czy publicznych skandali. Wydaje się, że Hollywood nie zmieniło go, jako człowieka. Nie zmienia także żon jak rękawiczki. Od 1992 roku jest w związku z Bridget Coulter.
[image-browser playlist="595846" suggest=""]©2010 Paramount
Aktor udziela się także w produkcjach internetowych. Wystąpił w serialu "Drunk History" oraz pokazał spory dystans do siebie, grając karykaturę superbohatera w krótkometrażówkach "Captain Planety".
Don Cheadle jest aktorem, który od razu wzbudza sympatię. To osoba, która w perfekcyjny sposób potrafi pogodzić grę w dobrze ocenianym serialu, widowiskowej superprodukcji oraz kinie ambitnym. Jego ostatnim filmem (tym razem drugoplanową) jest dramat zatytułowany "Lot" Roberta Zemeckisa. Jaka przed nim stoi przyszłość? Trudno powiedzieć, ale przy tak wszechstronnym człowieku możemy spodziewać się, że na pewno nie raz pozytywnie nas zaskoczy.