W angielskiej wersji gry (jedynej dostępnej w Polsce, poprzednie części miały polski dubbing) usłyszmy wielu znanych aktorów, zarówno z seriali, jak i filmów. Bez zmian pozostaje obsada głównej roli. W męskiego Sheparda i w żeńską Shepard wcielą się Mark Meer i Jennifer Hale.
Człowiek Iluzja będzie mówił głosem Martina Sheena ("Czas Apokalipsy"), w pilota Normandii - Jokera wcieli się Seth Green (Family Guy), Tricia Hellfer (Battlestar Galactica) zagra gadającą, sztuczną inteligencję EDI, z kolei Yvonne Strahovski (Chuck) udzieli głosu pięknej Mirandzie Lawson. Z kolei Aria T-Loak będzie mówiła głosem Carrie-Anne Moss ("Matrix", Chuck).
W kapitana Andersona wcieli się Keith David ("Pluton"), a w admirała Hacketta Lance Henrikson ("Obcy"). Znany z serialu - 24 - Freddie Prinze Jr udzieli głosu Jamesowi Vedze. W "Mass Effect 3" usłyszmy też Adama Baldwina (Chuck), który wcieli się w Kal'Reegara.
Premiera "Mass Effect 3" zaplanowana jest na 9 marca 2012 roku.