PROTOTYPE 2 to kontynuacja wydanej w połowie 2009 roku gry akcji, przedstawiającej losy niejakiego Aleksa Melcera, który poddany mutacjom wywołanym przez tajemniczego wirusa, zyskał nadludzkie umiejętności. PROTOTYPE 2 stanowi rozwinięcie fabuły znanej z pierwowzoru. Tym razem jednak wcielimy się w zupełnie nową postać - sierżanta Jamesa Hellera, który całą winę, za śmierć bliskich wywołaną wirusem epidemii, zrzuca na Aleksa Melcera. Heller za wszelką cenę chce odnaleźć Mercera i zabić go. Po tym jak zostaje zainfekowany i nabiera umiejętności wcześniej widzianych wyłącznie u Melcera, obiera za cel walkę z rozprzestrzeniającym się wirusem i jego twórcami - Gentek i Blackwatch.

Esencja rozgrywki pozostała ta sama - nadal poruszamy się swobodnie po mieście wykonując misje, kończące się niejednokrotnie pojedynkami z potężnymi bossami. Nasz bohater wciąż mutuje, zyskując coraz to nowe zdolności. Dzięki temu jest w stanie otoczyć się ochronną tarczą, wypuścić niebezpieczne macki, a nawet przemienić rękę w zabójcze ostrza...

Twórcy położyli nacisk na poprawę rozgrywki oraz postarali się o rozbudowanie misji, dzięki czemu gra oferuje zupełnie nowe doznania w stosunku do jej poprzedniczki. Gra doczekała się również usprawnień graficznych, co pozwoli cieszyć się rozgrywką na najwyższym poziomie.