Garry Shandling swoją karierę w Hollywood rozpoczął na początku lat 80., gdy pisał scenariusze do takich sitcomów jak Sanford and Son i Welcome Back, Kotter. W 1981 roku w programie The Tonight Show with Johnny Carson, Shandling zaprezentował swój własny standup, którym podbił serca widzów.

W 1984 roku Shandling rozpoczął współpracę z telewizją Showtime, która wyemitowała komediowy program Garry Shandling: Alone in Vegas, a następnie telewizyjny serial It's Garry Shandling's Show. Doczekał się on łącznie 4 sezonów i 72 odcinków. Kolejnym klasykiem autorstwa Shandlinga stał się program w stylu talk-show The Larry Sander Show, który emitowano przez 6 lat na kanale HBO.

Czytaj także: Ostatni człowiek na ziemi i Brooklyn 99 z kolejnymi sezonami

Shandling jest też znany z występów na dużym ekranie. Aktor pojawił się m.in. w Kinowym Universum Marvela. Zagrał Senatora Sterna w filmach Iron Man 2 oraz w Captain America: The Winter Soldier.

W telewizji Shandling zapamiętany został też za występ w odcinku The X-Files pt. Hollywood AD, który w całości (scenariusz i reżyseria) stworzony został przez Davida Duchovnego, bliskiego przyjaciela Shandlinga.