W SUPERMAN & LOIS, po latach zmagań z maniakalnymi superzłoczyńcami, potworami siejącymi spustoszenie w Metropolis i najeźdźcami z kosmosu, którzy chcą zniszczyć rasę ludzką, najsłynniejszy superbohater świata, Człowiek ze Stali, znany również jako Clark Kent (Tyler Hoechlin) i najsłynniejsza dziennikarka komiksowa, Lois Lane (Elizabeth Tulloch), stają twarzą w twarz z jednym z największych wyzwań w historii - stresem i presją związaną z byciem rodzicami pracującymi w dzisiejszym społeczeństwie. Komplikując i tak już trudną pracę wychowywania dwóch chłopców, Clark i Lois muszą również zastanowić się, czy ich synowie Jonathan (Jordan Elsass) i Jordan (Alexander Garfin) mogą odziedziczyć supermoce ojca wraz z wiekiem.

Po powrocie do Smallville, aby zająć się rodzinną firmą, Clark i Lois ponownie spotykają pierwszą miłość Clarka, Lanę Lang i jej męża strażaka, Kyle'a. Dorośli nie są jedynymi, którzy odkrywają na nowo stare przyjaźnie w Smallville, ponieważ synowie Kentów poznają ponownie Lanę i zbuntowaną córkę Kyle'a, Sarah. Oczywiście w życiu superbohatera nigdy nie ma nudy, gdy ojciec Lois, Generał Samuel Lane poszukuje Supermana, aby pomógł mu w walce ze złoczyńcą. Tymczasem powrót Clarka i Lois do idyllicznego Smallville zostaje wywrócone do góry nogami, gdy do ich życia wkracza pewien nieznajomy.