Charlize Theron swoją karierę wiązała początkowo z tańcem, lecz kontuzja kolana zmusiła ją do rezygnacji z tych planów. Pracowała jako modelka. W wieku 18 lat przybyła do Los Angeles.

Debiutowała w 1995 roku rolą w filmie pt.: Dzieci kukurydzy III: Miejskie żniwa. Za kreację postaci seryjnej morderczyni Aileen Wuornos w produkcji pt.: Monster została uhonorowana Oscarem w 2003 roku. W 2006 roku otrzymała ponowną nominację do Nagrody Amerykańskiej Akademii Filmowej za rolę Josey Aimes w filmie pt.: Daleka północ.