Przyszły gwiazdor komedii przyszedł na świat w 1969 roku w rodzinie greckich imigrantów. Jego dziadkowie wyemigrowali do Karoliny Północnej z Krety. Zach po ukończeniu w swoim rodzinnym Wilkesboro miejscowego ogólniaka rozpoczął studia na Uniwersytecie Karoliny Północnej na kierunku komunikacja społeczna, jednak kiedy na jednym z egzaminów zabrakło mu punktu do zaliczenia, postanowił rzucić naukę i przenieść się do Nowego Jorku, aby rozpocząć karierę aktorską. Po przeprowadzce Galifianakis nie znalazł żadnych zajęć z aktorstwa, które by go satysfakcjonowały, wobec czego zaczął szukać zajęcia pozwalającego mu się utrzymać w wielkim mieście. Wykonywał przeróżne prace - od bycia nianią po kelnerowanie w barze ze striptizem. W czasie wykonywania jednej z nich, którą było sprzedawanie hamburgerów w budce na Times Square, przyszły gwiazdor odkrył swoje inne powołanie, a mianowicie stand-up. Uznał, że jest mu pisane rozśmieszanie ludzi. Pierwsze występy Galifianakis dawał właśnie na tyłach budki, w której pracował. Potem przyszły kolejne możliwości pokazania swoich stand-upowych zdolności w czasie występów w nowojorskich klubach i barach.

Sceniczne alter ego aktora bywa bardzo ekspresyjne i wybuchowe w stosunku do widowni. Galifianakis potrafi obrażać w ostrych słowach wybraną osobę z tłumu. Tłumaczy się tym, że używa swoich komediowych zdolności tylko wobec ludzi, którzy nie potrafią uszanować innych i przeszkadzają podczas występu. Jeżeli nie szanują innych, zasługują na upokorzenie w obecności tysiąca osób znajdujących się na sali. Aktor do dzisiaj kontynuuje swoją pasję stand-upową. W wolnych chwilach pomiędzy pracą na planach filmowych jeździ po Stanach Zjednoczonych i daje występy w kawiarniach oraz klubach. Nie minęło sporo czasu, a komediowym talentem Galifianakisa zaczęła interesować się telewizja i kino.

Po roku spędzonym na szlifowaniu komediowych umiejętności Zach przeprowadził się do Los Angeles. Wraz ze swoimi przyjaciółmi spakował cały dobytek do vana i wyruszył w podróż na drugie wybrzeże USA w poszukiwaniu nowych wyzwań, jednak jeszcze zanim przeprowadził się do Kalifornii, podczas występu w jednym z nowojorskich klubów został wypatrzony przez włodarzy NBC i dostał angaż do serialu Boston Common. Gościnnie zagrał postać Bobby’ego, jednak sitcom nie utrzymał się długo na antenie i został zdjęty z ramówki po zaledwie dwóch sezonach. W 1997 roku Zach otrzymał kolejną, tym razem większą rolę - w serialu komediowym Apt. 2F, opowiadającym o dwóch braciach bliźniakach, którzy przeprowadzają się do Nowego Jorku. Jeden pragnie zostać w przyszłości znanym reżyserem, podczas gdy drugi pracuje w korporacji. Galifianakis wcielił się w postać… Zacha. Program niestety nie spotkał się z przychylnością widzów i pożegnał się z anteną po pierwszym sezonie.

Przez wiele lat Galifianakis nie miał szczęścia do wybierania ról w produkcjach, które okazywały się albo telewizyjnymi niewypałami, albo finansowymi klapami. Aktor pojawił się w epizodach w takich filmach jak Flushed czy Corky Romano, a także w Wielkim podrywie, który miał szansę stać się kinowym hitem z gwiazdorską obsadą z Sigourney Weaver i Gene'em Hackmanem na czele, jednak nie przyciągnął wielu widzów do kin i poniósł finansową porażkę. Wobec tych filmowych niepowodzeń Zach postanowił z powrotem zwrócić się w kierunku telewizji. Wystąpił między innymi jako Davis w dramacie science fiction Prawdziwe powołanie, opowiadającym o pracownicy kostnicy, która słyszy głosy ofiar oraz potrafi cofać się w czasie, przez co może ratować życia niewinnych osób. Zacha na małym ekranie można było także zobaczyć w Łowcach faktów, serialu opowiadającym o pracy dziennikarza niusowego. Po licznych rolach w produkcjach telewizyjnych oraz kinowych w końcu w karierze Galifianakisa nastąpił prawdziwy przełom, a jego tytuł to The Hangover.

W 2009 roku do kin weszła pierwsza odsłona niemal już kultowej serii. Opowiada ona o czterech kumplach, którzy udają się do Las Vegas świętować wieczór kawalerski swojego przyjaciela. Na drugi dzień budzą się na ogromnym kacu i nie pamiętają nic z poprzedniej nocy, w dodatku okazuje się, że przyszły pan młody zniknął. Mimo że z początku dla wielu pomysł na tę komedię brzmiał źle i dosyć szablonowo, to efekt końcowy przeszedł najśmielsze oczekiwania twórców. Film okazał się ogromnym finansowym sukcesem, zarabiając przy swoim 35-milionowym budżecie prawie 500 milionów dolarów. Oprócz ekonomicznych pozytywów produkcja zdobyła także uznanie krytyków, została nominowana do nagrody BAFTA za scenariusz oryginalny oraz zdobyła Złoty Glob dla najlepszej komedii. Bohaterowie produkcji - w szczególności Alan, grany właśnie przez Galifianakisa - zyskali ogromną rzeszę fanów na całym świecie. Postać, którą wykreował Zach, fajtłapowatego, dziecinnego i trochę aspołecznego szwagra postaci granej przez Justina Barthe, okazała się najjaśniejszym elementem całej produkcji, a Galifianakis kradł każdą scenę, w której się pojawiał. Film doczekał się dwóch kontynuacji, a Zach z miejsca wszedł do pierwszej ligi komediowej w Hollywood.

W przerwach pomiędzy kolejnymi częściami trylogii Kac Vegas Galifianakis zagrał także w takich filmach jak Due Date oraz The Campaign. W pierwszym z nich wcielił się w postać aspirującego aktora, Ethana, który wyrusza w podróż samochodem z Peterem, granym przez Roberta Downeya Jr., co doprowadza do wielu przekomicznych sytuacji i katastrof. Zach w jednym z wywiadów powiedział, że ten film przypomina mu jego studenckie czasy, kiedy to często zdarzało mu się podróżować autostopem. Stawał wtedy na poboczu z kartką z napisem NIE MAM BRONI. Jak wspomina, ten zabieg działał, ponieważ wielu kierowców zatrzymywało się, aby podwieźć młodego komika.

Gdy Galifianakis w końcu zyskał status gwiazdy, jego znakiem rozpoznawczym stał się bujny zarost. Sam aktor tłumaczy, że nie rozumie tego kręćka na punkcie jego brody - stara się ją przycinać raz do roku i zbytnio nie dba o swój wygląd, ponieważ po prostu nie lubi patrzeć w lustro.

Zach mimo całego swojego komediowego talentu nie stroni także od bardziej wymagających, wręcz dramatycznych ról. W 2007 roku wystąpił u Seana Penna w dramacie Into the Wild, historii o młodym Christopherze, który po ukończeniu studiów nie poświęca się rozwijaniu kariery, tylko wyrusza autostopem na Alaskę. Galifianakis wystąpił także w oscarowych Up in the Air oraz Birdman, czym zdobył kolejnych sympatyków. Jednak to miłość do komedii jest tą najważniejszą. Widzowie mogli w tym roku zobaczyć aktora w komedii Keeping Up with the Joneses oraz kolejnym sezonie serialu Baskets. Galifianakis także cały czas tworzy swój youtube'owy program Between Two Ferns with Zach Galifianakis, w którym przeprowadza wywiady ze znanymi osobami. Jego gośćmi do tej pory byli między innymi Barack Obama, Charlize Theron, Justin Bieber, a ostatnio także Hillary Clinton.

Zach Galifianakis jest obecnie jedną z najjaśniejszych postaci świata komedii. Jego wizerunek oraz niepodrabialny styl aktorski i stand-upowy są rozpoznawalne na każdej szerokości geograficznej. Mimo całej gwiazdorskiej otoczki nie popadł w marazm, co zdarza się wielu komikom - nadal śmieszy i wzbudza szczerą radość u widza, co udowodni jeszcze pewnie nie raz.