Alyssa pochodzi z włosko-amerykańskiej rodziny. Urodziła się w grudniu 1972 r. na Brooklynie i jak większość amerykańskich aktorek swoją karierę rozpoczynała od produkcji broadwayowskich. W wieku ośmiu lat zdołała zdobyć rolę w musicalu "Annie" wygrywając casting wśród ponad 1500 dziewczynek w jej wieku. W ciągu kolejnych dwóch lat występowała w kilku telewizyjnych reklamach.

Kolejnym (niezbyt zaskakującym) krokiem był udział w sitcomie produkowanym dla stacji ABC. Dziesięcioletnia wtedy Alyssa Milano zdobyła dzięki występowi w "Who’s the Boss?" spory rozgłos, który otworzył jej drzwi do aktorskiej kariery. Produkcja była emitowana przez blisko dekadę; w tym czasie Alyssa wraz z ojcem przeprowadzili się do Hollywood. Fakt ten ciekawie współgra z fabułą samego serialu opowiadającego o mężczyźnie, który po doznaniu trwałego urazu fizycznego musi zrezygnować z gry w baseball. Przenosi się więc z Brooklynu do Fairfield, aby stworzyć szersze perspektywy dla swojej córki.

Już w 1985 roku Alyssa otrzymała szansę występu w swoim pierwszym poważnym filmie hollywoodzkim - i to nie u boku byle kogo. Milano zagrała córkę byłego żołnierza oddziałów specjalnych (w tej roli sam Arnold Schwarzenegger), który rozpętuje piekło, by uratować ją z rąk porywaczy. Mowa oczywiście o "Komando", pozycji niezmiernie ważnej w kinie lat 80., przez wielu uznawanej za kultową produkcję akcji z ideałem męskości na planie pierwszym.

W roku 1992, gdy zakończyła się produkcja "Who’s the Boss?", Alyssa zagrała w 40 odcinkach "Melrose Place". Z roli tej zrezygnowała w roku 1998, by zagrać jedną z głównych postaci w serialu, który wciąż stanowi jedną z największych perełek w jej ponad dwudziestoletniej karierze. Wcieliła się w postać Phobe Halliwell, występując w 8. sezonach serialu Czarodziejki produkowanego dla The WB. Jest to produkcja opowiadające o trójce sióstr, które niespodziewanie odkrywają, że posiadają magiczne moce, dzięki którym mogą chronić niewinne istnienia przed siłami zła.

Czarodziejki to kamień milowy w karierze Milano. Na plan serialu przychodziła przez osiem lat, zdobywając przy tym coraz większe doświadczenie. Otrzymała kilka nagród w kategorii nastoletniej aktorki. Ostatecznie, w trakcie powstawania piątego sezonu, została jego producentką.

W okresie emisji Czarodziejek występowała przez kilka lat gościnnie w takich serialach, jak "Spin City" z Michaelem J. Foxem oraz "Wyspie fantazji", w której z kolei gwiazdą był Malcolm McDowell. Aktorka nie stroniła również od występów w produkcjach filmowych. Zagrała w "Dance ‘till Dawn", za który to występ otrzymała kolejne nominacje do nagród. Pojawiła się również w "Speed Zone" u boku Johna Candy’ego oraz Eugene Levy’ego. W jej dorobku znajduje się jeszcze przynajmniej kilka produkcji pokroju "Wroga publicznego nr 1" z 1996 roku,  "Strachu" z Markiem Wahlbergiem i Reese Witherspoon, "Hugo od basenów" z Robertem Downey Jr. i Seanem Pennem oraz "Patologia" z Milo Ventimiglia. Nie są to wybitne tytuły, a Alyssa wcielała się w nich przeważnie w drugoplanowe role.

Również kolejne lata następujące po zakończeniu produkcji Czarodziejek nie były dla Milano zbyt udane zawodowo. Grywała kolejne drugoplanowe role w średnio udanych filmach, mimo że często pojawiała się u boku gwiazd "dużego kalibru". W 2010 roku otrzymała pierwszoplanową rolę w komedii romantycznej pt "Chłopak mojej dziewczyny".  Przewidywalna i dość prostolinijna historia opowiada o młodej dziewczynie, która przeżywa rozterki miłosne - poznaje dwóch skrajnie różnych facetów i, mówiąc krótko, nie może się zdecydować.

Po 2006 roku Milano była producentką kilku filmów, w których sama też grywała - wspomnieć tu można chociażby o "Twardej sztuce", "Niedzieli u Tiffany’ego" oraz o wymienionym już wcześniej filmie "Chłopak mojej dziewczyny".

W roku 1999 wzięła ślub z muzykiem Cinjun Tatem, by po dziesięciu miesiącach zakończyć związek rozwodem. W 2009 w końcu wyszła "na poważnie" za mąż; dopiero David Bugliari okazał się lepszym materiałem na partnera. Po ponad trzech latach związku para zdecydowała się na dziecko.

Alyssa Milano, chociaż posiada bogatą filmografię, w branży filmowej i telewizyjnej nie zdobyła póki co zbyt wiele. Z kinowego ekranu kojarzyć możemy ją przede wszystkim z roli w "Komando", natomiast za jej największe osiągnięcia telewizyjne wciąż uznajemy "Who’s the Boss?" - serial, z którym dorastała na ekranach amerykanów - oraz oczywiście Czarodziejki, dzięki którym ugruntowała swoją pozycję i próbowała rozwijać umiejętności w innych dyscyplinach związanych z produkcją filmową czy telewizyjną. Wydaje się, że problemem Alyssy jest jej uroda. Mimo tego, że jest śliczną dziewczyną, na tle amerykańskich gwiazd  zwyczajnie niknie w gąszczu kobiet o podobnych rysach twarzy.